Semaglutide, la pillola magica contro l'obesità: Verità o falsità?

L'obesità è una malattia altamente diffusa, multifattoriale, cronica e recidivante che colpisce 650 milioni di adulti a livello globale, pari a circa 30% di uomini e 35% di donne. L'obesità richiede una gestione a lungo termine ed è associata a diverse complicazioni per la salute fisica e mentale. In particolare, può portare all'insulino-resistenza e al diabete di tipo 2, all'ipertensione, alla dislipidemia e alle malattie cardiovascolari, all'apnea ostruttiva del sonno e alla malattia del fegato grasso non alcolico (NAFLD). È inoltre associata a una riduzione dell'aspettativa di vita, soprattutto a causa della morbilità e della mortalità cardiovascolare. 

Sebbene l'intervento sullo stile di vita (dieta ed esercizio fisico) rappresenti la pietra miliare della gestione dell'obesità, sostenere la perdita di peso a lungo termine è una sfida. La maggior parte delle persone in sovrappeso o obese in genere ottiene solo una modesta perdita di peso che spesso viene riacquistata, andando incontro a innumerevoli fallimenti nella perdita di peso. In particolare, è stato dimostrato che la perdita di peso attraverso la modifica dello stile di vita di solito raggiunge un plateau a un livello di 5%-10% ed è associata a un elevato rischio di ricaduta, che potrebbe essere legato all'adattamento metabolico. Sebbene una perdita di peso di 5%-10% sia legata a miglioramenti dei fattori di rischio cardiovascolare, del diabete di tipo 2 e della qualità della vita, perdite di peso superiori a 10% producono benefici per la salute ancora maggiori, tra cui la remissione del diabete di tipo 2 e la riduzione degli eventi cardiovascolari (CVD). Pertanto, una perdita di peso ≥ 10%-15% è raccomandata nelle persone con complicanze del sovrappeso e dell'obesità, come le malattie cardiovascolari, l'osteoartrite, l'apnea ostruttiva del sonno, la NAFLD e il diabete di tipo 2. 

Pertanto, i trattamenti farmacologici per le persone che non sono in grado di raggiungere tali obiettivi di perdita di peso solo con un programma completo di perdita di peso forniscono un valido complemento agli interventi sullo stile di vita. Le linee guida cliniche suggeriscono una farmacoterapia aggiuntiva (farmaci anti-obesità) con una dieta a ridotto contenuto calorico e un aumento dell'attività fisica per gli adulti con un indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m2 o ≥ 27kg/m2 in coloro che presentano una comorbidità legata all'obesità, come il diabete di tipo 2, l'ipertensione o la dislipidemia. 

I farmaci attualmente approvati per la gestione cronica del peso negli Stati Uniti o in Europa sono orlistat, fentermina-topiramato, naltrexone-bupropione, liraglutide 3,0 mg e semaglutide 2,4 mg. Mentre i primi quattro producono in media una perdita di peso maggiore di 4%-8% rispetto ai soli interventi sullo stile di vita (da 2,6 kg a 8,8 kg in un anno), il semaglutide sembra aumentare questo valore fino a 15%, che si traduce in una perdita media di peso di 12,5 kg rispetto al peso basale dopo 68 settimane. La somministrazione di semaglutide per due anni ha determinato cambiamenti sostanziali e duraturi del peso corporeo rispetto ai soli interventi sullo stile di vita (-15,2% vs. -2,6%), dimostrando anche un incoraggiante mantenimento della perdita di peso a lungo termine. Nel complesso, i risultati dimostrano che semaglutide è il più efficace attualmente approvato per la perdita di peso negli adulti con sovrappeso o obesità. 

Sia liraglutide che semaglutide sono agonisti del peptide glucagone-simile-1 (GLP-1). Il GLP-1 è un ormone intestinale rilasciato in risposta all'assunzione di cibo, che agisce come segnale di sazietà nel cervello, regolando così l'omeostasi energetica. Inoltre, controlla il metabolismo del glucosio stimolando il rilascio di insulina e inibendo la secrezione di glucagone. Per la gestione cronica del peso, liraglutide viene somministrato per via sottocutanea alla dose di 3,0 mg al giorno, mentre semaglutide ha un effetto più duraturo e viene somministrato per via sottocutanea alla dose di 2,4 mg alla settimana. Sebbene sia stato dimostrato che entrambi riducono l'assunzione di energia, diminuiscono la fame e il desiderio di cibo e aumentano il senso di sazietà, il semaglutide ha l'effetto più potente.

Liraglutide è stato il primo agonista del GLP-1 approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la gestione cronica del peso dopo aver dimostrato perdite di peso di 4%-6% rispetto a quelle ottenute con il solo intervento sullo stile di vita dopo 20-56 settimane. La semaglutide, invece, è stata inizialmente approvata dalla FDA nel 2017 con il marchio Ozempic per il trattamento del diabete di tipo 2 e per la riduzione dei classici fattori di rischio cardiovascolare (ad esempio, pressione arteriosa, livelli di lipidi), quindi del rischio di eventi cardiovascolari nelle persone con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari. Inoltre, una versione orale del farmaco da assumere una volta al giorno, a una dose massima di 14 mg, è stata approvata per il trattamento del diabete di tipo 2 negli Stati Uniti nel 2019 e in Europa nel 2020. Semaglutide abbassa la glicemia e migliora l'HbA1c attraverso la stimolazione dell'insulina e la soppressione della secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente, portando a una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue con un basso rischio di ipoglicemia.

Nel giugno 2021, l'FDA ha approvato il semaglutide come coadiuvante della riduzione dell'apporto calorico e dell'aumento dell'attività fisica per la gestione del peso cronico, poiché le prove scientifiche hanno dimostrato una perdita di peso di 12,4% in più rispetto ad altri farmaci anti-obesità. La perdita di peso con semaglutide è stata accompagnata anche da maggiori miglioramenti per quanto riguarda i fattori di rischio cardiometabolico, tra cui la riduzione della circonferenza vita, della pressione arteriosa, dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e dei livelli di lipidi, nonché una maggiore riduzione della proteina C-reattiva (CRP), un marcatore di infiammazione. Pertanto, è sempre più evidente che la semaglutide può essere molto utile per le persone con complicazioni da sovrappeso e obesità (ad esempio, prediabete, ipertensione e apnea ostruttiva del sonno) che necessitano di una perdita di peso da 10% a 15% o più per alleviare queste complicazioni.

 Attualmente, semaglutide 2,4 mg per via sottocutanea una volta alla settimana è approvato per l'uso in Canada, Europa, Regno Unito e Stati Uniti con il nome commerciale di Wigovy come aggiunta a una dieta a ridotto contenuto calorico e all'aumento dell'attività fisica per la gestione cronica del peso negli adulti con obesità (IMC ≥30kg/m2) o in sovrappeso (IMC iniziale ≥27kg/m2) con almeno una comorbidità legata al peso. 

Dati in crescita hanno dimostrato l'efficacia e la tollerabilità di semaglutide 2,4 mg per via sottocutanea una volta alla settimana in soggetti in sovrappeso o obesi. Il principale effetto collaterale è la possibilità di sintomi gastrointestinali, in genere transitori e di gravità lieve o moderata. I principali problemi di sicurezza dei farmaci di questa classe sono la rara comparsa di pancreatite e il divieto di utilizzo in pazienti con anamnesi personale o familiare di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 o di carcinoma midollare della tiroide.

 Un altro problema di sicurezza emerso e che merita di essere discusso è la qualità della perdita di peso con semaglutide. La percentuale abituale di perdita di massa magra rispetto alla perdita di peso totale è di 25%. Nei partecipanti trattati con semaglutide, è stata osservata una perdita media di 8,36 kg di massa grassa corporea totale e di 5,26 kg di massa magra corporea totale, il che significa che la massa magra rappresentava circa 39% del peso totale, sostanzialmente superiore a quella ideale. È interessante notare che questa proporzione media era applicabile anche a una perdita di peso totale inferiore, il che significa che nei casi di perdita di peso <15%, la perdita di massa muscolare può essere pari a quella di massa grassa. Questo dato è preoccupante, poiché una diminuzione della massa muscolare è associata a un aumento del rischio di sarcopenia e fragilità, soprattutto nei pazienti più anziani, a una maggiore probabilità di riacquistare peso dopo la perdita di peso e a un aumento del rischio di livelli elevati di glucosio nel sangue, e quindi di diabete di tipo 2. Pertanto, quando si perde peso è preferibile ridurre prevalentemente il grasso corporeo senza una perdita significativa di massa muscolare. Il fatto che la semaglutide comporti anche una maggiore perdita di massa muscolare non toglie la significativa riduzione della massa grassa totale (-19,3% dal basale) e della massa grassa viscerale (-27,4% dal basale). Ciò non fa che sottolineare l'importanza della dieta e dell'attività fisica, che dovrebbero essere sempre la prima linea di trattamento dell'obesità e, anche nei casi in cui i criteri degli interventi farmacologici sono soddisfatti, integrare strettamente la prescrizione medica.

Nel complesso, semaglutide e altri farmaci anti-obesità non sono una panacea e dovrebbero essere utilizzati solo da adulti obesi con un indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m2 o adulti in sovrappeso con un IMC ≥ 27 kg/m2 con almeno una comorbilità legata all'obesità. Inoltre, l'importanza di combinare modifiche dello stile di vita, come la dieta e l'attività fisica, non dovrebbe essere ignorata nel trattamento dell'obesità. La modifica della dieta e l'attività fisica di almeno 150-250 minuti a settimana sono fondamentali per la gestione a lungo termine dell'obesità e dovrebbero sempre avere la priorità o almeno essere utilizzate in aggiunta alla farmacoterapia.

     Riferimenti

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