Le sémaglutide, la pilule magique contre l'obésité : Vérité ou mensonge ?

L'obésité est une maladie très répandue, multifactorielle, chronique et récidivante qui touche 650 millions d'adultes dans le monde, soit environ 30% d'hommes et 35% de femmes. L'obésité nécessite une prise en charge à long terme et est associée à plusieurs complications physiques et mentales. Elle peut notamment entraîner une résistance à l'insuline et un diabète de type 2, une hypertension, une dyslipidémie et des maladies cardiovasculaires, une apnée obstructive du sommeil et une stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Elle est également associée à une réduction de l'espérance de vie, principalement en raison de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires. 

Bien que l'intervention sur le mode de vie (régime alimentaire et exercice physique) représente la pierre angulaire de la gestion de l'obésité, il est difficile de maintenir une perte de poids à long terme. La plupart des personnes en surpoids ou obèses ne parviennent généralement qu'à une perte de poids modeste qu'elles reprennent souvent, subissant ainsi d'innombrables échecs de perte de poids. Il a notamment été démontré que la perte de poids par modification du mode de vie plafonne généralement à un niveau de 5%-10% et est associée à un risque élevé de rechute, qui pourrait être lié à l'adaptation métabolique. Bien qu'une perte de poids de 5%-10% soit liée à des améliorations des facteurs de risque cardiovasculaire, du diabète de type 2 et de la qualité de vie, les pertes de poids supérieures à 10% produisent des avantages encore plus importants pour la santé, notamment la rémission du diabète de type 2 et la réduction des événements cardiovasculaires (MCV). Ainsi, une perte de poids ≥ 10%-15% est recommandée chez les personnes souffrant de complications liées au surpoids et à l'obésité, telles que les maladies cardiovasculaires, l'arthrose, l'apnée obstructive du sommeil, la NAFLD et le diabète de type 2. 

Par conséquent, les traitements pharmacologiques destinés aux personnes incapables d'atteindre ces objectifs de perte de poids uniquement grâce à un programme complet de perte de poids constituent un complément précieux aux interventions sur le mode de vie. Les lignes directrices cliniques suggèrent d'associer une pharmacothérapie (médicaments anti-obésité) à un régime alimentaire à teneur réduite en calories et à une activité physique accrue pour les adultes dont l'indice de masse corporelle (IMC) est ≥ 30 kg/m².2 ou ≥ 27kg/m2 chez les personnes présentant une comorbidité liée à l'obésité, telle que le diabète de type 2, l'hypertension ou la dyslipidémie. 

Les médicaments actuellement approuvés pour la gestion du poids chronique aux États-Unis ou en Europe sont l'orlistat, la phentermine-topiramate, la naltrexone-bupropion, le liraglutide 3,0 mg et le semaglutide 2,4 mg. Alors que les quatre premiers produisent généralement une perte de poids moyenne de 4%-8% de plus que les interventions basées sur le mode de vie (2,6 kg à 8,8 kg en un an), le semaglutide semble augmenter cette valeur à 15%, ce qui se traduit par une perte de poids moyenne de 12,5 kg par rapport au poids de départ après 68 semaines. Le sémaglutide administré pendant deux ans a entraîné des changements substantiels et durables du poids corporel par rapport aux interventions sur le mode de vie seul (-15,2% contre -2,6%), démontrant également un maintien encourageant de la perte de poids à long terme. Dans l'ensemble, les résultats montrent que le sémaglutide est le traitement actuellement approuvé le plus efficace pour la perte de poids chez les adultes souffrant de surpoids ou d'obésité. 

Le liraglutide et le semaglutide sont tous deux des agonistes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Le GLP-1 est une hormone intestinale libérée en réponse à la prise alimentaire, qui agit comme un signal de satiété dans le cerveau, régulant ainsi l'homéostasie énergétique. En outre, il contrôle le métabolisme du glucose en stimulant la libération d'insuline et en inhibant la sécrétion de glucagon. Pour la gestion chronique du poids, le liraglutide est administré par voie sous-cutanée à raison de 3,0 mg par jour, tandis que le semaglutide a un effet plus durable et est administré par voie sous-cutanée à raison de 2,4 mg par semaine. Bien qu'il ait été démontré que les deux médicaments réduisent l'apport énergétique, diminuent la faim et les fringales et augmentent la sensation de satiété, c'est le semaglutide qui a l'effet le plus puissant.

Le liraglutide a été le premier agoniste du GLP-1 approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour la gestion du poids chronique après avoir démontré des pertes de poids de 4%-6% par rapport à celles obtenues avec une intervention sur le mode de vie seul après 20-56 semaines. Le sémaglutide, quant à lui, a été initialement approuvé par la FDA en 2017 sous le nom de marque Ozempic pour le traitement du diabète de type 2 et pour la réduction des facteurs de risque cardiovasculaire classiques (par exemple, la pression artérielle, les taux de lipides), et donc le risque d'événements cardiovasculaires chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. En outre, une version orale à prise unique quotidienne du médicament, à une dose maximale de 14 mg, a été approuvée pour le traitement du diabète de type 2 aux États-Unis en 2019 et en Europe en 2020. Le sémaglutide abaisse la glycémie et améliore l'HbA1c en stimulant la sécrétion d'insuline et en supprimant la sécrétion de glucagon de manière dépendante du glucose, ce qui entraîne une baisse de la glycémie avec un faible risque d'hypoglycémie.

En juin 2021, la FDA a approuvé le semaglutide comme adjuvant à un apport calorique réduit et à une activité physique accrue pour la gestion du poids chronique, car les preuves scientifiques ont démontré une perte de poids supplémentaire de 12,4% par rapport à d'autres médicaments contre l'obésité. La perte de poids avec le semaglutide s'est également accompagnée d'améliorations plus importantes en ce qui concerne les facteurs de risque cardiométaboliques, notamment des réductions du tour de taille, de la pression artérielle, des taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) et des taux de lipides, ainsi qu'une diminution plus importante de la protéine C-réactive (CRP), un marqueur de l'inflammation. Par conséquent, il devient évident que le semaglutide peut être très utile pour les personnes souffrant de complications liées au surpoids et à l'obésité (par exemple, prédiabète, hypertension et apnée obstructive du sommeil) qui ont besoin de perdre du poids de 10% à 15% ou plus pour atténuer ces complications.

 Actuellement, le semaglutide 2,4 mg administré une fois par semaine par voie sous-cutanée est autorisé au Canada, en Europe, au Royaume-Uni et aux États-Unis sous la marque Wigovy, en complément d'un régime hypocalorique et d'une activité physique accrue pour la gestion chronique du poids chez les adultes souffrant d'obésité (IMC ≥30kg/m²) et d'obésité chronique.2) ou en surpoids (IMC initial ≥27kg/m2) présentant au moins une comorbidité liée au poids. 

Des données de plus en plus nombreuses ont démontré l'efficacité et la tolérabilité du semaglutide 2,4 mg administré une fois par semaine par voie sous-cutanée chez les personnes en surpoids ou obèses. Le principal effet secondaire est la possibilité de symptômes gastro-intestinaux, qui sont généralement transitoires et de gravité légère à modérée. Les principaux problèmes de sécurité liés aux médicaments de cette classe sont les rares cas de pancréatite et l'interdiction d'utilisation chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ou de carcinome médullaire de la thyroïde.

 Un autre problème de sécurité qui est apparu et qui mérite d'être discuté est la qualité de la perte de poids avec le semaglutide. La proportion habituelle de perte de masse maigre par rapport à la perte de poids totale est de 25%. Chez les participants traités par le semaglutide, on a observé une perte moyenne de 8,36 kg de masse grasse totale et de 5,26 kg de masse maigre totale, ce qui signifie que la masse maigre représentait environ 39% du poids total, ce qui est nettement supérieur à la valeur idéale. Curieusement, cette proportion moyenne s'appliquait également à une perte de poids totale encore plus faible, ce qui signifie que dans les cas de perte de poids <15%, la perte de masse musculaire peut même être égale à la perte de masse grasse. Ceci est préoccupant car une diminution de la masse musculaire est associée à un risque accru de sarcopénie et de fragilité, en particulier chez les patients âgés, à une probabilité plus élevée de reprise de poids après une perte de poids ainsi qu'à un risque accru d'élévation de la glycémie, et donc de diabète de type 2. Par conséquent, il est préférable de réduire principalement la graisse corporelle sans perte significative de masse musculaire lors de la perte de poids. Le fait que le semaglutide entraîne également des pertes accrues de masse musculaire n'enlève rien aux diminutions significatives de la masse grasse totale (-19,3% par rapport à la ligne de base) et de la masse grasse viscérale (-27,4% par rapport à la ligne de base). Cela souligne simplement l'importance du régime alimentaire et de l'activité physique, qui devraient toujours constituer la première ligne de traitement de l'obésité, et même dans les cas où les critères des interventions pharmacologiques sont remplis, compléter étroitement la prescription médicale.

Globalement, le semaglutide et les autres médicaments contre l'obésité ne sont pas une panacée et ne devraient être utilisés que par des adultes obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m².2 ou les adultes en surpoids avec un IMC ≥ 27kg/m2 avec au moins une comorbidité liée à l'obésité. En outre, le traitement de l'obésité ne doit pas ignorer l'importance d'associer des modifications du mode de vie, telles que l'alimentation et l'activité physique. La modification du régime alimentaire et la pratique d'une activité physique d'au moins 150 à 250 minutes par semaine sont fondamentales pour la prise en charge à long terme de l'obésité et devraient toujours être prioritaires ou au moins être utilisées en complément de la pharmacothérapie.

     Références

1. Bergmann NC, Davies MJ, Lingvay I, Knop FK. Semaglutide pour le traitement du surpoids et de l'obésité : A review. Diabetes Obes Metab. 2023;25(1):18-35. DOI : 10.1111/dom.14863
2. Chao AM, Tronieri JS, Amaro A, Wadden TA. Semaglutide pour le traitement de l'obésité. Trends Cardiovasc Med. 2023;33(3):159-166. DOI : 10.1016/j.tcm.2021.12.008
3. Deng Y, Park A, Zhu L, Xie W, Pan CQ. Effet du semaglutide et du liraglutide chez les personnes souffrant d'obésité ou de surpoids sans diabète : une revue systématique. Ther Adv Chronic Dis. 2022;13:20406223221108064. DOI : 10.1177/20406223221108064
4. Lingvay I, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lincoff AM, Marso SP, Fries TM, Plutzky J, Ryan DH. Semaglutide pour la réduction des événements cardiovasculaires chez les personnes en surpoids ou obèses : Caractéristiques de base de l'étude SELECT. Obesity (Silver Spring).2023;31(1):111-122. DOI : 10.1002/oby.23621
5. Ryan DH. Nouvelle génération de médicaments contre l'obésité : Setmelanotide, Semaglutide, Tirzepatide et Bimagrumab : Que signifient-ils pour la pratique clinique ? J Obes Metab Syndr. 2021;30(3):196-208. DOI : 10.7570/jomes21033
6. Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Kahn SE, Kushner RF, Marso S, Plutzky J, Brown-Frandsen K, Gronning MOL, Hovingh JK, Holst AG, Ravn H, Lincoff AM. Effets du sémaglutide sur les résultats cardiovasculaires chez les personnes en surpoids ou obèses (SELECT) : justification et conception. Am Heart J. 2020;229:61-69. DOI : 10.1016/j.ahj.2020.07.008
7. Uchiyama S, Sada Y, Mihara S, Sasaki Y, Sone M, Tanaka Y. Oral semaglutide induces loss of body fat mass without affecting muscle mass in patients with type 2 diabetes. J Clin Med Res. 2023;15(7):377-383. DOI : 10.14740/jocmr4987
8. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wadden TA, Wharton S, Yokote K. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384:989-1002. DOI : 10.1056/NEJMoa2032183
9. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wharton S, Yokote K, Zeuthen N, Kushner RF. Impact du semaglutide sur la composition corporelle chez les adultes en surpoids ou obèses : Explanatory Analysis of the STEP 1 Study. J Endrocr Soc. 2021;5(Suppl1):A16-A17. DOI : 10.1210/jendso/bvab048.030