Semaglutida, la píldora mágica contra la obesidad: ¿Verdad o falacia?

La obesidad es una enfermedad altamente prevalente, multifactorial, crónica y recidivante que afecta a 650 millones de adultos en todo el mundo, lo que se traduce en aproximadamente 30% de hombres y 35% de mujeres. La obesidad requiere un tratamiento a largo plazo y se asocia a diversas complicaciones para la salud física y mental. En concreto, puede provocar resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2, hipertensión, dislipidemia y enfermedades cardiovasculares, apnea obstructiva del sueño y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). También se asocia a una menor esperanza de vida, principalmente debido a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. 

Aunque la intervención en el estilo de vida (dieta y ejercicio) representa la piedra angular del tratamiento de la obesidad, mantener la pérdida de peso a largo plazo es todo un reto. La mayoría de las personas obesas o con sobrepeso sólo consiguen una pérdida de peso modesta que a menudo se recupera, por lo que sufren innumerables fracasos en la pérdida de peso. En particular, se ha demostrado que la pérdida de peso mediante la modificación del estilo de vida suele estancarse en un nivel de 5%-10% y se asocia a un alto riesgo de recaída, que puede estar relacionado con la adaptación metabólica. Aunque la pérdida de peso de 5%-10% está relacionada con mejoras en los factores de riesgo cardiovascular, la diabetes de tipo 2 y la calidad de vida, las pérdidas de peso superiores a 10% producen beneficios para la salud aún mayores, como la remisión de la diabetes de tipo 2 y la reducción de los episodios cardiovasculares (ECV). Por ello, se recomienda una pérdida de peso ≥ 10%-15% en personas con complicaciones derivadas del sobrepeso y la obesidad, como enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, apnea obstructiva del sueño, NAFLD y diabetes de tipo 2. 

Por lo tanto, los tratamientos farmacológicos para las personas incapaces de alcanzar tales objetivos de pérdida de peso sólo con un programa integral de pérdida de peso proporcionan un valioso complemento a las intervenciones sobre el estilo de vida. Las directrices clínicas sugieren una farmacoterapia complementaria (medicamentos contra la obesidad) con una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física para adultos con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30kg/m2 o ≥ 27kg/m2 en las personas con una comorbilidad relacionada con la obesidad, como diabetes de tipo 2, hipertensión o dislipidemia. 

Los medicamentos actualmente aprobados para el control crónico del peso en EE.UU. o Europa son orlistat, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropión, liraglutida 3,0 mg y semaglutida 2,4 mg. Mientras que los cuatro primeros producen en general una pérdida de peso media de 4%-8% mayor que las intervenciones basadas únicamente en el estilo de vida (de 2,6 kg a 8,8 kg en un año), la semaglutida parece aumentar este valor hasta 15%, lo que se traduce en una pérdida media de peso de 12,5 kg respecto al peso basal tras 68 semanas. La semaglutida administrada durante dos años produjo cambios sustanciales y sostenidos en el peso corporal frente a las intervenciones de estilo de vida solas (-15,2% frente a -2,6%), demostrando también un mantenimiento alentador a largo plazo de la pérdida de peso. En conjunto, los resultados muestran que semaglutida es el fármaco más eficaz aprobado actualmente para la pérdida de peso en adultos con sobrepeso u obesidad. 

Tanto la liraglutida como la semaglutida son agonistas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). El GLP-1 es una hormona intestinal que se libera en respuesta a la ingesta de alimentos y actúa como señal de saciedad en el cerebro, regulando así la homeostasis energética. Además, controla el metabolismo de la glucosa estimulando la liberación de insulina e inhibiendo la secreción de glucagón. Para el control crónico del peso, la liraglutida se administra por vía subcutánea a una dosis de 3,0 mg diarios, mientras que la semaglutida tiene un efecto de acción más prolongada y se administra por vía subcutánea a una dosis de 2,4 mg semanales. Aunque se ha demostrado que ambos reducen la ingesta de energía, disminuyen el hambre y las ansias de comer y aumentan la sensación de saciedad, la semaglutida tiene el efecto más potente.

La liraglutida fue el primer agonista del GLP-1 aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el control crónico del peso tras demostrar pérdidas de peso de 4%-6% respecto a las conseguidas únicamente con la intervención sobre el estilo de vida al cabo de 20-56 semanas. Semaglutida, por su parte, fue aprobado inicialmente por la FDA en 2017 bajo la marca Ozempic para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y para reducir los factores de riesgo cardiovascular clásicos (por ejemplo, la presión arterial, los niveles de lípidos), por lo tanto, el riesgo de eventos cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Además, se aprobó una versión oral del medicamento de una toma diaria, a una dosis máxima de 14 mg, para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en Estados Unidos en 2019 y en Europa en 2020. La semaglutida reduce la glucosa en sangre y mejora la HbA1c mediante la estimulación de la insulina y la supresión de la secreción de glucagón de manera dependiente de la glucosa, lo que conduce a niveles más bajos de glucosa en sangre con un bajo riesgo de hipoglucemia.

En junio de 2021, la FDA aprobó la semaglutida como complemento de la reducción de la ingesta calórica y el aumento de la actividad física para el control del peso crónico, ya que las pruebas científicas demostraron una pérdida de peso adicional de 12,4% en comparación con otros medicamentos contra la obesidad. La pérdida de peso con semaglutida también se acompañó de mayores mejoras con respecto a los factores de riesgo cardiometabólico, incluyendo reducciones en la circunferencia de la cintura, la presión arterial, los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y los niveles de lípidos, así como una mayor disminución de la proteína C reactiva (PCR), un marcador de inflamación. Por lo tanto, cada vez es más evidente que la semaglutida puede ser muy útil para las personas con complicaciones de sobrepeso y obesidad (por ejemplo, prediabetes, hipertensión y apnea obstructiva del sueño) que requieren pérdidas de peso de 10% a 15% o más para aliviar estas complicaciones.

 Actualmente, el uso de semaglutida subcutánea una vez a la semana 2,4 mg está aprobado en Canadá, Europa, Reino Unido y EE.UU. bajo la marca Wigovy como complemento de una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física para el control crónico del peso en adultos con obesidad (IMC ≥30kg/m2) o sobrepeso (IMC inicial ≥27kg/m2) con al menos una comorbilidad relacionada con el peso. 

Cada vez hay más datos que demuestran la eficacia y tolerabilidad de semaglutida 2,4 mg una vez a la semana por vía subcutánea en personas con sobrepeso u obesidad. El principal efecto secundario es la posibilidad de que aparezcan síntomas gastrointestinales, que suelen ser transitorios y de gravedad leve a moderada. Los principales problemas de seguridad de los fármacos de esta clase son la rara aparición de pancreatitis y la prohibición de uso en pacientes con antecedentes personales o familiares de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 o carcinoma medular de tiroides.

 Otra cuestión de seguridad que ha surgido y merece debate es la calidad de la pérdida de peso con semaglutida. La proporción habitual de pérdida de masa magra en la pérdida de peso total es de 25%. En los participantes tratados con semaglutida, se observó una pérdida media de 8,36 kg de masa grasa corporal total y de 5,26 kg de masa magra corporal total, lo que significa que la masa magra representaba aproximadamente 39% del peso total, una proporción sustancialmente superior a la ideal. Curiosamente, esta proporción media también era aplicable a una pérdida de peso total incluso menor, lo que significa que en casos de pérdida de peso <15%, la pérdida de masa muscular puede ser incluso igual a la pérdida de masa grasa. Esto es preocupante, ya que una disminución de la masa muscular se asocia con un mayor riesgo de sarcopenia y fragilidad, especialmente en pacientes de edad avanzada, con una mayor probabilidad de recuperación de peso después de la pérdida de peso, así como con un mayor riesgo de niveles elevados de glucosa en sangre, y por lo tanto de diabetes tipo 2. Por lo tanto, al perder peso es preferible reducir predominantemente la grasa corporal sin una pérdida significativa de masa muscular. El hecho de que la semaglutida provoque también un aumento de la pérdida de masa muscular no resta importancia a la disminución significativa de la masa grasa total (-19,3% con respecto al valor basal) y de la masa grasa visceral (-27,4% con respecto al valor basal). Sólo pone de relieve la importancia de la dieta y la actividad física, que deben ser siempre la primera línea de tratamiento de la obesidad, e incluso en los casos en que se cumplan los criterios de las intervenciones farmacológicas, para complementar estrechamente la prescripción médica.

En general, la semaglutida y otros medicamentos contra la obesidad no son una panacea y sólo deben ser utilizados por adultos obesos con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30kg/m2 o adultos con sobrepeso con un IMC ≥ 27kg/m2 con al menos una comorbilidad relacionada con la obesidad. Además, en el tratamiento de la obesidad no debe ignorarse la importancia de combinar modificaciones del estilo de vida, como la dieta y la actividad física. La modificación de la dieta y la actividad física de al menos 150-250 minutos/semana son fundamentales para el tratamiento a largo plazo de la obesidad y siempre deben ser prioritarias o, al menos, utilizarse como complemento de la farmacoterapia.

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