Flessibilità metabolica: Un concetto valido o un termine accattivante?

La fisiologia umana si è evoluta durante le drammatiche fluttuazioni della domanda e dell'offerta di energia. Per far fronte a queste sfide, il corpo umano ha potuto gestire il metabolismo energetico per l'immagazzinamento e l'utilizzo ottimale del substrato sia in caso di eccedenza o carenza di cibo, sia in caso di riposo o di aumento del consumo calorico. Questa capacità di adattare efficacemente il metabolismo alle fluttuazioni del fabbisogno energetico, passando in modo rapido ed efficiente dall'ossidazione di diversi substrati energetici, cioè grassi e carboidrati, a seconda della loro disponibilità, è nota come flessibilità metabolica. Più precisamente, flessibilità metabolica è la capacità del nostro corpo di passare da alti livelli di ossidazione dei grassi durante il digiuno a un maggiore utilizzo dei carboidrati durante l'alimentazione. Quanto maggiore è la nostra capacità di bruciare il cibo che consumiamo invece di immagazzinarlo, tanto più siamo metabolicamente flessibili. 

Gli esseri umani passano costantemente da condizioni di digiuno a condizioni postprandiali (dopo i pasti) e viceversa. Lo scopo principale di questo spostamento di substrato è quello di passare da attività cataboliche (il processo metabolico di scomposizione dei combustibili per la produzione di energia) ad attività anaboliche (il processo metabolico di sintesi di molecole come glicogeno e trigliceridi per l'immagazzinamento di energia) in cui l'energia può essere immagazzinata efficacemente nei tessuti del muscolo scheletrico, del grasso e del fegato.

La flessibilità metabolica non è un fenomeno "on-off". Essa comporta risposte adattive costanti e strettamente regolate del metabolismo umano di mantenere l'omeostasi energetica adattando la disponibilità e la richiesta di carburante a varie condizioni, come il digiuno periodico, la composizione variabile dei pasti, l'attività fisica e le fluttuazioni ambientali. Tuttavia, al giorno d'oggi, quando l'offerta alimentare è sovrabbondante e c'è una pletora di alimenti trasformati ad alta densità calorica combinata con bassi livelli di attività fisica, la flessibilità metabolica è direttamente ostacolata. 

In questo articolo esamineremo i principali meccanismi che controllano la flessibilità metabolica, le sue implicazioni per la salute e il ruolo importante della dieta e dell'esercizio fisico nel mantenerla. 

Meccanismi fisiologici che portano all'inflessibilità metabolica

Le cellule sane degli organi metabolicamente attivi, come il fegato, il muscolo scheletrico e il tessuto adiposo, sono metabolicamente flessibili e comunicano per organizzare al meglio l'utilizzo dei combustibili disponibili. L'incapacità di adattarsi alla disponibilità di carburante può provocare una mobilitazione e utilizzo anomalo di grassi e glucosiocon conseguente aumento della concentrazione di acidi grassi e glucosio. Quando le cellule adipose raggiungono una soglia di capacità calorica e lipidica, i lipidi iniziano ad accumularsi anche in altre sedi diverse dal tessuto adiposo, tra cui il muscolo scheletrico e il fegato. Questo processo, noto come deposito ectopico di grasso, porta alla lipotossicità e, in ultima analisi, ad anomalie metaboliche e a un'alterata flessibilità metabolica. Pertanto, le cellule precedentemente sane si sono trasformate in cellule disfunzionali.

L'inflessibilità metabolica è caratterizzata da riduzione del trasporto di glucosio da parte del muscolo scheletrico, maggiore soppressione della lipolisi del tessuto adiposo, ridotta soppressione della produzione epatica di glucosio e disfunzione mitocondriale del muscolo scheletrico.. Tutti questi difetti determinano un aumento della produzione di glucosio da parte del fegato, un ridotto utilizzo del glucosio a scopo energetico da parte dei muscoli e una diminuzione della combustione dei grassi. Alla base di questi processi vi sono l'eccesso calorico a lungo termine e l'accumulo di grasso ectopico. Di conseguenza, l'inflessibilità metabolica e l'accumulo di grasso ectopico si rafforzano a vicenda in un circolo vizioso, causando e coltivando ulteriormente la disfunzione metabolica.

Flessibilità metabolica e sua associazione con l'insulino-resistenza

Un'alterata flessibilità metabolica è associata ad un maggior rischio di obesità e patologie correlate all'obesitàcome la sindrome metabolica, il diabete di tipo 2, l'infiammazione sistemica, le malattie cardiovascolari e il cancro. Contemporaneamente, l'obesità, soprattutto quella centrale, in cui il grasso si accumula intorno all'addome, è la causa principale dell'insulino-resistenza. L'insulino-resistenza è l'incapacità delle cellule muscolari, epatiche e adipose di rispondere all'insulina, assumendo e utilizzando i carboidrati ingeriti a scopo energetico. 

L'insulino-resistenza è una componente vitale dello stato di inflessibilità metabolica, che è tipicamente caratterizzato da una ridotta ossidazione dei grassi durante il digiuno e da una ridotta capacità di aumentare l'ossidazione dei carboidrati durante l'alimentazione. Pertanto, i carboidrati ingeriti vengono immagazzinati come grasso nei tessuti adiposi e in altri organi (grasso ectopico).

L'insulino-resistenza è anche il fattore predominante che porta al diabete di tipo 2 e il legame tra una costellazione di fattori di rischio cardiometabolici noti come sindrome metabolica, che collega obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari. Di conseguenza, sta diventando chiaro che non solo un'alterata flessibilità metabolica è associata a un aumento del rischio di insulino-resistenza, ma anche che l'insulino-resistenza stessa deteriora la flessibilità metabolica; ecco perché la maggior parte degli individui affetti da obesità e/o diabete di tipo 2 sono metabolicamente poco flessibili.

La sindrome metabolica è definita come caratterizzata da almeno tre componenti: obesità viscerale in termini di circonferenza vita elevata, insulino-resistenza in termini di glucosio a digiuno elevato, pressione sanguigna elevata, trigliceridi elevati e/o colesterolo HDL basso. Uno dei segni distintivi della sindrome metabolica è l'infiammazione sistemica cronica. Insieme all'obesità e all'insulino-resistenza, l'infiammazione sistemica può innescare e propagare l'inflessibilità metabolica. Quindi, l'inflessibilità metabolica, l'infiammazione, l'obesità e l'insulino-resistenza fanno parte di un circolo vizioso in cui l'uno innesca e rafforza l'altro. Mentre una ridotta flessibilità metabolica è fortemente associata all'insulino-resistenza, quale delle due preceda è ancora irrisolto. 

In generale, la salute metabolica è definita come uno stato di benessere completo e la flessibilità metabolica è essenziale per la salute metabolica e l'assenza di malattie metaboliche, come la sindrome metabolica.

Disfunzione mitocondriale: La causa o la conseguenza dell'inflessibilità metabolica?

I mitocondri sono organelli intracellulari dinamici che svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo energetico. Quando l'apporto energetico supera la richiesta di energia da parte dei mitocondri (surplus calorico cronico), la loro capacità ossidativa è ridottapredisponendo a esiti negativi per la salute, come lo sviluppo del diabete di tipo 2 e dell'obesità. 

Il concetto di flessibilità metabolica è stato associato in particolare alla funzione dei mitocondri e pone la funzione mitocondriale al suo centro. I mitocondri sono cruciali nel determinare la flessibilità metabolica dell'intero corpo, e la deregolazione della funzione mitocondriale alla base dell'insorgenza dell'inflessibilità metabolica. Più specificamente, la disfunzione mitocondriale, in termini di bassa capacità, funzione e/o densità mitocondriale del muscolo scheletricoè associata a una ridotta ossidazione dei lipidi a riposo e quindi a un maggiore accumulo di lipidi muscolari (grasso ectopico) e all'insulino-resistenza.

Sebbene sia stata avanzata l'ipotesi che tali anomalie mitocondriali possano essere una causa primaria dell'inflessibilità metabolica, non è possibile trarre conclusioni definitive sul rapporto causale sulla base delle prove attuali. Tuttavia, esistono numerose evidenze a sostegno della presenza di L'alterato adattamento mitocondriale come componente principale dell'inflessibilità metabolica sistemica, in particolare in condizioni legate all'insulino-resistenza, come la sindrome metabolica. Pertanto, la relazione tra insulino-resistenza e alterata funzione mitocondriale sembra essere bidirezionale e reciprocamente amplificata.   

Flessibilità metabolica e sua relazione con l'attività fisica e la dieta

Diversi studi hanno evidenziato la relazione positiva tra i comportamenti sedentari, come il tempo trascorso seduti, e il rischio di sviluppare obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari. In effetti, l'esercizio fisico regolare è un fattore determinante per la flessibilità metabolicafavorendo la salute metabolica e cardiovascolare e prevenendo l'aumento di peso e le relative anomalie metaboliche. In particolare, l'allenamento aumenta la flessibilità metabolica riducendo la resistenza all'insulina e aumentando l'ossidazione dei lipidi muscolari.

Pertanto, sta diventando chiaro che l'esercizio fisico influisce profondamente sulla flessibilità metabolica. Questo effetto è mediato anche dall'impatto dell'esercizio sui mitocondri. Le prove attuali dimostrano che i muscoli scheletrici allenati dall'esercizio fisico, in particolare dagli atleti di resistenza, presentano aumento della biogenesi mitocondriale del muscolo scheletrico e maggiore contenuto, capacità e funzione mitocondriale. In altre parole, le prestazioni mitocondriali potenziate dall'esercizio fisico sono correlate a una migliore flessibilità metabolica. Al contrario, il muscolo scheletrico di individui con obesità e insulino-resistenza è metabolicamente poco flessibile rispetto al muscolo scheletrico di individui sani. 

Oltre all'attività fisica, un surplus calorico cronico è un altro fattore importante che compromette la funzione mitocondriale e induce la flessibilità metabolica. Pertanto, la perdita di peso attraverso un deficit calorico opportunamente applicato è fondamentale per ripristinare la flessibilità metabolica ed è l'intervento più comune per l'obesità e le comorbidità metaboliche correlate all'obesità.

Nel complesso, l'attività fisica, in particolare l'esercizio aerobico, è un modo efficace per migliorare la flessibilità metabolica. In combinazione con un regime alimentare adeguato, che non sia caratterizzato da un consumo eccessivo di calorie e nutrienti provenienti da alimenti altamente trasformati e ad alta densità calorica, che favoriscono l'aumento di peso e quindi la disregolazione della salute metabolica, può comprendere la migliore strategia per ripristinare la flessibilità metabolica.

L'analisi del respiro può essere utilizzata come indice di flessibilità metabolica?

La flessibilità metabolica quando gli individui si alternano tra alimentazione e digiuno può essere valutata attraverso le variazioni del rapporto di scambio respiratorio (RER), calcolato dalla VCO2-a-VO2 rapporto misurato con l'analisi del respiro (alias calorimetria indiretta). Il RER è un indice della proporzione di carboidrati e grassi ossidati a scopo energetico. 

Nell'uomo, il RER oscilla tipicamente tra 0,7 e 1,0, a seconda del combustibile ossidato. Quando il grasso o il glucosio sono l'unica fonte di energia, il RER è rispettivamente di 0,7 o 1,00. In condizioni di digiuno, in genere, il RER è di circa 0,80 nei soggetti alimentati con diete miste, mentre valori inferiori a 0,75 si osservano nei soggetti alimentati con diete a basso contenuto di carboidrati (50% di energia da grassi) tendono ad avere valori di RER a digiuno ancora più bassi. Tuttavia, in uno stato di aumento del grasso viscerale (obesità centrale) e di resistenza all'insulina, c'è una maggiore preferenza per il glucosio rispetto al grasso come fonte di energia nello stato di digiuno (RER elevato a digiuno).

È stata considerata la misura in cui il RER aumenta passando da condizioni di digiuno a condizioni di alimentazione. un indice di flessibilità metabolica. Un calo alterato del RER durante il digiuno notturno (RER elevato a digiuno→ predominanza dell'ossidazione del glucosio e incapacità di passare all'ossidazione dei grassi), così come un aumento alterato del RER in risposta all'alimentazione (RER basale di ≈0,85, che non riesce ad aumentare ulteriormente), indicano uno stato metabolicamente inflessibile. Diversi studi suggeriscono questo è il caso dei soggetti obesi insulino-resistenti e dei soggetti diabetici di tipo 2.

Tuttavia, la calorimetria indiretta deve essere usata con cautela e spirito critico per misurare la flessibilità metabolica. Nell'interpretare i risultati si deve sempre tenere conto del bilancio energetico del soggetto e della composizione dei macronutrienti della dieta, poiché questi fattori influenzano il RER.

In sintesi, la flessibilità metabolica non è solo un termine valido per quanto riguarda la salute metabolica. Tuttavia, può in realtà è alla base dei cambiamenti epidemici delle malattie metaboliche che colpiscono tutti i gruppi demografici e gravano sui sistemi sanitari. Potrebbe anche essere una condizione precoce che, se individuata tempestivamente e gestita in modo appropriato, potrebbe prevenire l'insorgenza di diversi gravi disturbi metabolici, come il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari.