Flexibilidad metabólica: ¿Un concepto válido o un término pegadizo?

La fisiología humana ha evolucionado durante las drásticas fluctuaciones de la oferta y la demanda de energía. Hacer frente a estos retos ha permitido al cuerpo humano gestionar el metabolismo energético para un almacenamiento y utilización óptimos de los sustratos durante el excedente o la escasez de alimentos y durante el reposo o el aumento de la quema de calorías. Esta capacidad de ajustar eficazmente el metabolismo a las fluctuaciones de la demanda energética cambiando rápida y eficazmente entre oxidaciones de diferentes sustratos energéticos, a saber, grasas e hidratos de carbono, en función de su disponibilidad, se conoce como flexibilidad metabólica. Más concretamente, flexibilidad metabólica es la capacidad de nuestro cuerpo para pasar de altos niveles de oxidación de grasas durante estados de ayuno a una mayor utilización de carbohidratos durante estados de alimentación. Cuanto mayor sea nuestra capacidad para quemar los alimentos que consumimos en lugar de almacenarlos, más metabólicamente flexibles seremos. 

Los seres humanos pasan constantemente del ayuno a la postprandial (después de comer) y viceversa. El objetivo principal de este cambio de sustrato es pasar de las actividades catabólicas (el proceso metabólico de descomposición de los combustibles para la producción de energía) a las anabólicas (el proceso metabólico de síntesis de moléculas como el glucógeno y los triglicéridos para el almacenamiento de energía), en las que la energía puede almacenarse eficazmente en los tejidos del músculo esquelético, la grasa y el hígado.

La flexibilidad metabólica no es un fenómeno "on-off". Se puede consultar en implica respuestas adaptativas constantes y estrechamente reguladas del metabolismo humano para mantener la homeostasis energética adecuando la disponibilidad y la demanda de combustible a diversas condiciones como el ayuno periódico, la variación de la composición de las comidas, la actividad física y las fluctuaciones ambientales. Sin embargo, hoy en día, cuando el suministro de alimentos se desborda y hay una plétora de alimentos procesados calóricamente densos combinada con bajos niveles de actividad física, la flexibilidad metabólica se ve directamente obstruida. 

En este artículo, repasaremos los principales mecanismos que controlan la flexibilidad metabólica, sus implicaciones para la salud y el destacado papel que desempeñan la dieta y el ejercicio para mantenerla. 

Mecanismos fisiológicos que conducen a la inflexibilidad metabólica

Las células sanas de órganos metabólicamente activos como el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo son metabólicamente flexibles y se comunican para organizar mejor la utilización de los combustibles disponibles. La incapacidad para adaptarse a la disponibilidad de combustible puede dar lugar a una movilización y utilización anormal de grasas y glucosa, lo que conduce a un aumento de la concentración de ácidos grasos y glucosa. Una vez que las células adiposas alcanzan un umbral de capacidad calórica y lipídica, los lípidos también empiezan a acumularse en otras localizaciones distintas del tejido adiposo, como el músculo esquelético y el hígado. Este proceso, conocido como deposición ectópica de grasa, conduce a la lipotoxicidad y, finalmente, a anomalías metabólicas y a la alteración de la flexibilidad metabólica. Por lo tanto, las células anteriormente sanas se han convertido en células disfuncionales.

La inflexibilidad metabólica se caracteriza por Reducción del transporte de glucosa por el músculo esquelético, aumento de la supresión de la lipólisis del tejido adiposo, reducción de la supresión de la producción hepática de glucosa y disfunción mitocondrial del músculo esquelético.. Todos estos defectos se traducen en un aumento de la producción de glucosa por el hígado, una menor utilización de la glucosa como fuente de energía por los músculos y una disminución de la quema de grasas. En el núcleo de estos procesos se encuentran el exceso calórico a largo plazo y la acumulación ectópica de grasa. Como resultado, la inflexibilidad metabólica y la acumulación ectópica de grasa se refuerzan mutuamente en un círculo vicioso, causando y cultivando aún más la disfunción metabólica.

Flexibilidad metabólica y su asociación con la resistencia a la insulina

El deterioro de la flexibilidad metabólica se asocia a un mayor riesgo de obesidad y patologías relacionadas con la obesidadcomo el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, la inflamación sistémica, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Al mismo tiempo, la obesidad, especialmente la obesidad central, en la que la grasa se acumula alrededor del abdomen, es la principal causa de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es la incapacidad de las células musculares, hepáticas y adiposas para responder a la insulina y, por tanto, captar y utilizar los hidratos de carbono ingeridos como fuente de energía. 

La resistencia a la insulina es un componente vital del estado metabólicamente inflexible, que se caracteriza típicamente por una disminución de la oxidación de las grasas durante el ayuno y una capacidad reducida para aumentar la oxidación de los hidratos de carbono durante la alimentación. Por lo tanto, los hidratos de carbono ingeridos se almacenan en forma de grasa en los tejidos adiposos y otros órganos (grasa ectópica).

La resistencia a la insulina es también el factor predominante que conduce a la diabetes de tipo 2 y el vínculo entre una constelación de factores de riesgo cardiometabólico conocida como síndrome metabólico, que vincula la obesidad, la diabetes de tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares. Por consiguiente, cada vez está más claro que no sólo el deterioro de la flexibilidad metabólica se asocia a un mayor riesgo de resistencia a la insulina, sino que la propia resistencia a la insulina también deteriora la flexibilidad metabólica; de ahí que la mayoría de los individuos con obesidad y/o diabetes de tipo 2 sean metabólicamente inflexibles.

El síndrome metabólico se define por tener al menos tres componentes: obesidad visceral en términos de perímetro de cintura elevado, resistencia a la insulina en términos de glucosa en ayunas elevada, hipertensión arterial, triglicéridos elevados y/o colesterol HDL bajo. Una de las características del síndrome metabólico es la inflamación sistémica crónica. Junto con la obesidad y la resistencia a la insulina, la inflamación sistémica puede desencadenar y propagar la inflexibilidad metabólica. Así pues, la inflexibilidad metabólica, la inflamación, la obesidad y la resistencia a la insulina forman parte de un círculo vicioso en el que lo uno desencadena y refuerza lo otro. Aunque la alteración de la flexibilidad metabólica está estrechamente asociada a la resistencia a la insulina, aún no se ha resuelto cuál de las dos la precede. 

En general, la salud metabólica se define como un estado integral de bienestar, y la flexibilidad metabólica es esencial para la salud metabólica y la ausencia de enfermedades metabólicas, como el síndrome metabólico.

Disfunción mitocondrial: ¿La causa o la consecuencia de la inflexibilidad metabólica?

Las mitocondrias son orgánulos intracelulares dinámicos que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo energético. Cuando el suministro de energía supera la demanda energética a través de las mitocondrias (superávit calórico crónico), se reduce su capacidad oxidativaLa obesidad y la diabetes de tipo 2 son factores que predisponen a resultados sanitarios adversos, como el desarrollo de diabetes de tipo 2 y obesidad. 

El concepto de flexibilidad metabólica se ha asociado especialmente a la función de las mitocondrias y sitúa la función mitocondrial en su centro. Las mitocondrias son cruciales para determinar la flexibilidad metabólica de todo el organismo, y la desregulación de la función mitocondrial subyace a la aparición de la inflexibilidad metabólica. Más concretamente, la disfunción mitocondrial, en términos de baja capacidad, función y/o densidad mitocondrial del músculo esqueléticose asocia a una reducción de la oxidación lipídica en reposo y, por tanto, a un aumento de la acumulación de lípidos musculares (grasa ectópica) y de la resistencia a la insulina.

Aunque se ha planteado la hipótesis de que dichas anomalías mitocondriales pueden ser una causa primaria de la inflexibilidad metabólica, no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre la relación causal basándose en las pruebas actuales. No obstante, existen numerosas pruebas que apoyan la presencia de el deterioro de la adaptación mitocondrial como componente principal de la inflexibilidad metabólica sistémicaespecialmente en condiciones relacionadas con la resistencia a la insulina, como el síndrome metabólico. Por lo tanto, la relación entre la resistencia a la insulina y la alteración de la función mitocondrial parece ser bidireccional y amplificarse mutuamente.   

Flexibilidad metabólica y su relación con la actividad física y la dieta

Varios estudios han puesto de relieve la relación positiva entre los comportamientos sedentarios, como el tiempo que se pasa sentado, y el riesgo de desarrollar obesidad, diabetes de tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. En efecto, el ejercicio físico regular es un factor determinante de la flexibilidad metabólica, favoreciendo la salud metabólica y cardiovascular y previniendo al mismo tiempo el aumento de peso y las anomalías metabólicas que conlleva. En particular, el entrenamiento con ejercicio aumenta la flexibilidad metabólica al reducir la resistencia a la insulina y aumentar la oxidación de los lípidos musculares.

Por lo tanto, cada vez está más claro que el ejercicio afecta profundamente a la flexibilidad metabólica. Este efecto también está mediado por el impacto del ejercicio en las mitocondrias. Las pruebas actuales demuestran que los músculos esqueléticos entrenados con ejercicio, especialmente los atletas de resistencia, presentan aumento de la biogénesis mitocondrial del músculo esquelético y mayor contenido, capacidad y función mitocondriales. En otras palabras, el rendimiento mitocondrial mejorado por el ejercicio está relacionado con una mayor flexibilidad metabólica. Por el contrario, el músculo esquelético de individuos con obesidad y resistencia a la insulina es metabólicamente inflexible en comparación con el músculo esquelético de individuos sanos. 

Además de la actividad física, un superávit calórico crónico es otro factor importante que deteriora la función mitocondrial e induce la flexibilidad metabólica. Por lo tanto, la pérdida de peso mediante un déficit calórico aplicado adecuadamente es crucial para restaurar la flexibilidad metabólica y es la intervención más común para la obesidad y las comorbilidades metabólicas relacionadas con la obesidad.

En conjunto, la actividad física, especialmente el ejercicio aeróbico, es una forma eficaz de mejorar la flexibilidad metabólica. Combinada con un régimen nutricional adecuado que no se caracterice por un consumo excesivo de calorías y nutrientes procedentes de alimentos altamente procesados y densos en calorías, que favorecen el aumento de peso y, por tanto, la desregulación de la salud metabólica, puede constituir la mejor estrategia para restablecer la flexibilidad metabólica.

¿Puede utilizarse el análisis del aliento como índice de la flexibilidad metabólica?

La flexibilidad metabólica a medida que los individuos alternan entre la alimentación y el ayuno puede evaluarse a través de los cambios en la relación de intercambio respiratorio (RER), calculada a partir de la VCO2-a-VO2 medido mediante análisis del aliento (también conocido como calorimetría indirecta). El RER es un índice de la proporción de hidratos de carbono y grasas que se oxidan para producir energía. 

En los seres humanos, el RER suele fluctuar entre 0,7 y 1,0, dependiendo del combustible que se oxide. Cuando la única fuente de energía es la grasa o la glucosa, el RER es de 0,7 o 1,00, respectivamente. En condiciones de ayuno, normalmente, el RER es de aproximadamente 0,80 en sujetos alimentados con dietas mixtas, mientras que se observan valores inferiores a 0,75 en individuos alimentados con dietas bajas en carbohidratos (50% de energía procedente de grasas) tienden a presentar valores de RER en ayunas aún más bajos. Sin embargo, en un estado de aumento de la grasa visceral (obesidad central) y resistencia a la insulina, existe una mayor preferencia por la glucosa en relación con la grasa como fuente de energía en estado de ayuno (RER alto en ayunas).

Se ha considerado hasta qué punto aumenta la RER de las condiciones de ayuno a las de alimentación un índice de flexibilidad metabólica. Un descenso alterado de la RER durante un ayuno nocturno (alta RER→predominio de la oxidación de glucosa en ayunas e incapacidad para cambiar a la oxidación de grasas), así como un aumento alterado de la RER en respuesta a la alimentación (RER basal de ≈0,85, que no logra aumentar más), indican un estado metabólicamente inflexible. Varios estudios sugieren este es el caso de los sujetos obesos insulinorresistentes y diabéticos de tipo 2.

Sin embargo, la calorimetría indirecta debe utilizarse con precaución y sentido crítico para medir la flexibilidad metabólica. Siempre se debe tener en cuenta el balance energético del sujeto y la composición de macronutrientes de la dieta al interpretar los resultados, ya que esos factores afectan a la RER.

En resumen, la flexibilidad metabólica no es sólo un término válido en relación con la salud metabólica. Sin embargo, puede subyacen realmente a los cambios epidémicos de las enfermedades metabólicas que afectan a todos los grupos demográficos y suponen una carga para los sistemas sanitarios. También puede ser una afección precoz que, si se detecta a tiempo y se trata adecuadamente, podría prevenir la aparición de varias alteraciones metabólicas graves, como la diabetes de tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.