Metabolische Flexibilität: Ein gültiges Konzept oder ein eingängiger Begriff?

Die menschliche Physiologie hat sich unter dramatischen Schwankungen von Energieangebot und -nachfrage entwickelt. Die Bewältigung dieser Herausforderungen hat es dem menschlichen Körper ermöglicht den Energiestoffwechsel für eine optimale Substratspeicherung und -verwertung zu steuern entweder bei Nahrungsüberschuss oder -mangel und entweder in Ruhe oder bei erhöhtem Kalorienverbrauch. Diese Fähigkeit zur effizienten Anpassung des Stoffwechsels an Schwankungen des Energiebedarfs durch schnelles und effizientes Umschalten zwischen der Oxidation verschiedener Energiesubstrate, nämlich Fett und Kohlenhydrate, je nach deren Verfügbarkeit, wird als metabolische Flexibilität bezeichnet. Im Einzelnen, metabolische Flexibilität ist die Fähigkeit unseres Körpers, von einer hohen Fettoxidation während des Fastens auf eine erhöhte Kohlenhydratverwertung während der Nahrungsaufnahme umzuschalten. Je mehr wir in der Lage sind, die aufgenommene Nahrung zu verbrennen, anstatt sie zu speichern, desto flexibler ist unser Stoffwechsel. 

Der Mensch wechselt ständig vom nüchternen zum postprandialen (nach einer Mahlzeit) Zustand und umgekehrt. Der Hauptzweck dieser Substratverschiebung besteht darin, von katabolen (dem Stoffwechselprozess des Abbaus von Brennstoffen zur Energiegewinnung) zu anabolen (dem Stoffwechselprozess der Synthese von Molekülen wie Glykogen und Triglyceriden zur Energiespeicherung) Aktivitäten überzugehen, bei denen Energie effektiv in Skelettmuskel-, Fett- und Lebergewebe gespeichert werden kann.

Metabolische Flexibilität ist kein "Ein-Aus"-Phänomen. Sie beinhaltet konstante, streng regulierte Anpassungsreaktionen Der menschliche Stoffwechsel hat die Aufgabe, die Energiehomöostase aufrechtzuerhalten, indem er die Verfügbarkeit und den Bedarf an Brennstoffen an verschiedene Bedingungen anpasst, z. B. periodisches Fasten, unterschiedliche Zusammensetzung der Mahlzeiten, körperliche Aktivität und Umweltschwankungen. Wenn jedoch heutzutage das Nahrungsangebot überbordet und eine Fülle von kalorisch dichten verarbeiteten Lebensmitteln mit einem geringen Maß an körperlicher Aktivität kombiniert wird, wird die metabolische Flexibilität direkt behindert. 

In diesem Artikel werden die wichtigsten Mechanismen zur Steuerung der metabolischen Flexibilität, ihre Auswirkungen auf die Gesundheit und die herausragende Rolle, die Ernährung und Bewegung bei der Aufrechterhaltung dieser Flexibilität spielen, erläutert. 

Physiologische Mechanismen, die zu metabolischer Inflexibilität führen

Gesunde Zellen stoffwechselaktiver Organe wie der Leber, der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes sind metabolisch flexibel und kommunizieren, um die Nutzung der verfügbaren Brennstoffe bestmöglich zu organisieren. Die Unfähigkeit, sich an die Verfügbarkeit von Brennstoffen anzupassen, kann zu einer abnorme Mobilisierung und Verwertung von Fett und Glukosewas zu einer erhöhten Konzentration von Fettsäuren und Glukose führt. Nachdem die Fettzellen einen Schwellenwert der Kalorien- und Lipidkapazität erreicht haben, beginnen sich die Lipide auch an anderen Stellen als im Fettgewebe anzusammeln, z. B. im Skelettmuskel und in der Leber. Dieser Prozess, der als ektopische Fettablagerung bezeichnet wird, führt zu Lipotoxizität und schließlich zu Stoffwechselanomalien und gestörter metabolischer Flexibilität. Daher haben sich die ehemals gesunden Zellen nun in funktionsgestörte Zellen verwandelt.

Metabolische Inflexibilität ist gekennzeichnet durch verminderter Glukosetransport in den Skelettmuskeln, verstärkte Unterdrückung der Lipolyse im Fettgewebe, verminderte Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion und mitochondriale Dysfunktion in den Skelettmuskeln. All diese Defekte führen zu einer erhöhten Glukoseproduktion in der Leber, einer verminderten Glukoseverwertung zur Energiegewinnung durch die Muskeln und einer verringerten Fettverbrennung. Im Mittelpunkt dieser Prozesse stehen ein langfristiger Kalorienüberschuss und eine ektopische Fettansammlung. Infolgedessen verstärken sich metabolische Inflexibilität und ektopische Fettansammlung gegenseitig in einem Teufelskreis, der metabolische Dysfunktion verursacht und weiter kultiviert.

Metabolische Flexibilität und ihr Zusammenhang mit Insulinresistenz

Eine eingeschränkte metabolische Flexibilität ist mit einem erhöhten Risiko für Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit verbundene Krankheitenwie das metabolische Syndrom, Typ-2-Diabetes, systemische Entzündungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. Gleichzeitig ist Fettleibigkeit, insbesondere zentrale Fettleibigkeit, bei der sich das Fett um den Bauch herum ansammelt, die Hauptursache für Insulinresistenz. Insulinresistenz ist die Unfähigkeit von Muskel-, Leber- und Fettzellen, auf Insulin zu reagieren und so aufgenommene Kohlenhydrate zur Energiegewinnung zu nutzen. 

Die Insulinresistenz ist ein wesentlicher Bestandteil des metabolisch unflexiblen Zustands, der typischerweise durch eine verringerte Fettoxidation beim Fasten und eine verminderte Fähigkeit zur Hochregulierung der Kohlenhydratoxidation bei der Nahrungsaufnahme gekennzeichnet ist. Daher werden die aufgenommenen Kohlenhydrate als Fett in den Fettgeweben und anderen Organen gespeichert (ektopisches Fett).

Insulinresistenz ist auch der wichtigste Faktor, der zu Typ-2-Diabetes führt, und das Bindeglied zu einer Konstellation von kardiometabolischen Risikofaktoren, die als metabolisches Syndrom bekannt ist und Adipositas, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen miteinander verbindet. Folglich wird immer deutlicher, dass nicht nur eine beeinträchtigte metabolische Flexibilität mit einem erhöhten Risiko für Insulinresistenz einhergeht, sondern dass auch die Insulinresistenz selbst die metabolische Flexibilität verschlechtert; daher sind die meisten Personen mit Fettleibigkeit und/oder Typ-2-Diabetes metabolisch unflexibel.

Das metabolische Syndrom wird durch mindestens drei Komponenten definiert: viszerale Adipositas (erhöhter Taillenumfang), Insulinresistenz (erhöhter Nüchternblutzucker), Bluthochdruck, erhöhte Triglyceride und/oder niedriges HDL-Cholesterin. Eines der Kennzeichen des metabolischen Syndroms ist eine chronische systemische Entzündung. Zusammen mit Fettleibigkeit und Insulinresistenz kann eine systemische Entzündung metabolische Inflexibilität auslösen und verstärken. Daher, metabolische Inflexibilität, Entzündungen, Fettleibigkeit und Insulinresistenz sind Teil eines Teufelskreises, in dem das eine das andere auslöst und verstärkt. Während eine beeinträchtigte metabolische Flexibilität stark mit einer Insulinresistenz assoziiert ist, ist noch nicht geklärt, welcher der beiden Faktoren vorausgeht. 

Insgesamt wird metabolische Gesundheit als ein umfassender Zustand des Wohlbefindens definiert, und metabolische Flexibilität ist eine wesentliche Voraussetzung für metabolische Gesundheit und das Fehlen von Stoffwechselkrankheiten wie dem metabolischen Syndrom.

Mitochondriale Dysfunktion: Ursache oder Folge der metabolischen Inflexibilität?

Mitochondrien sind dynamische intrazelluläre Organellen, die eine grundlegende Rolle im Energiestoffwechsel spielen. Wenn das Energieangebot den Energiebedarf in den Mitochondrien übersteigt (chronischer Kalorienüberschuss), ihre Oxidationsfähigkeit ist reduziertSie sind prädisponierend für negative gesundheitliche Folgen, wie die Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit. 

Das Konzept der metabolischen Flexibilität wurde insbesondere mit der Funktion der Mitochondrien in Verbindung gebracht und stellt die mitochondriale Funktion in den Mittelpunkt. Die Mitochondrien sind entscheidend für die metabolische Flexibilität des gesamten Körpers, und die Deregulierung der mitochondrialen Funktion dem Auftreten von metabolischer Inflexibilität zugrunde liegt. Genauer gesagt, mitochondriale Dysfunktion im Sinne von geringe Kapazität, Funktion und/oder Dichte der Skelettmuskelmitochondrienwird mit einer verminderten Lipidoxidation im Ruhezustand und somit mit einer verstärkten Ansammlung von Muskellipiden (ektopisches Fett) und Insulinresistenz in Verbindung gebracht.

Obwohl die Hypothese aufgestellt wurde, dass solche mitochondrialen Anomalien eine Hauptursache für metabolische Inflexibilität sein könnten, können auf der Grundlage der derzeitigen Erkenntnisse keine definitiven Schlussfolgerungen hinsichtlich des kausalen Zusammenhangs gezogen werden. Es gibt jedoch zahlreiche Belege für das Vorhandensein von gestörte mitochondriale Anpassung als Hauptkomponente der systemischen metabolischen Inflexibilitätinsbesondere bei Erkrankungen, die mit einer Insulinresistenz einhergehen, wie dem metabolischen Syndrom. Daher scheint die Beziehung zwischen Insulinresistenz und veränderter Mitochondrienfunktion bidirektional zu sein und sich gegenseitig zu verstärken.   

Metabolische Flexibilität und ihr Zusammenhang mit körperlicher Aktivität und Ernährung

Mehrere Studien haben den positiven Zusammenhang zwischen sitzenden Verhaltensweisen, wie z. B. der Zeit, die man im Sitzen verbringt, und dem Risiko der Entwicklung von Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgezeigt. In der Tat, regelmäßige körperliche Betätigung ist ein Schlüsselfaktor für die metabolische FlexibilitätSie begünstigen die metabolische und kardiovaskuläre Gesundheit und verhindern gleichzeitig eine Gewichtszunahme und die damit verbundenen metabolischen Anomalien. Insbesondere erhöht Bewegungstraining die metabolische Flexibilität, indem es die Insulinresistenz verringert und die Lipidoxidation der Muskeln erhöht.

Es wird also immer deutlicher, dass körperliche Betätigung die metabolische Flexibilität tiefgreifend beeinflusst. Dieser Effekt wird auch durch die Auswirkungen des Trainings auf die Mitochondrien vermittelt. Aktuelle Erkenntnisse zeigen, dass trainierte Skelettmuskeln, insbesondere bei Ausdauersportlern, eine eine erhöhte mitochondriale Biogenese der Skelettmuskulatur und einen höheren Gehalt, eine höhere Kapazität und eine bessere Funktion der Mitochondrien aufweisen. Mit anderen Worten: Eine durch Sport gesteigerte mitochondriale Leistung ist mit einer besseren metabolischen Flexibilität verbunden. Im Gegensatz dazu ist die Skelettmuskulatur von Personen mit Fettleibigkeit und Insulinresistenz im Vergleich zur Skelettmuskulatur von gesunden Personen metabolisch unflexibel. 

Neben körperlicher Aktivität ist ein chronischer Kalorienüberschuss ein weiterer wichtiger Faktor, der die Funktion der Mitochondrien beeinträchtigt und die metabolische Flexibilität beeinträchtigt. Daher ist eine Gewichtsabnahme durch ein angemessenes Kaloriendefizit von entscheidender Bedeutung für die Wiederherstellung der metabolischen Flexibilität und stellt die häufigste Intervention bei Adipositas und mit Adipositas verbundenen metabolischen Komorbiditäten dar.

Insgesamt ist körperliche Aktivität, insbesondere aerobes Training, ein wirksames Mittel zur Verbesserung der metabolischen Flexibilität. Kombiniert mit einer angemessenen Ernährung, die nicht durch einen übermäßigen Konsum von Kalorien und Nährstoffen aus stark verarbeiteten, kalorienreichen Lebensmitteln gekennzeichnet ist, die eine Gewichtszunahme und damit eine Dysregulation des Stoffwechsels fördern, sie kann die beste Strategie zur Wiederherstellung der metabolischen Flexibilität sein.

Kann die Atemanalyse als Index für die metabolische Flexibilität verwendet werden?

Die Stoffwechselflexibilität von Personen, die zwischen Fasten und Essen wechseln, kann anhand der Veränderungen des Atemaustauschverhältnisses (RER) bewertet werden, das aus dem VCO2-to-VO2 Verhältnis, das durch Atemanalyse (auch indirekte Kalorimetrie genannt) gemessen wird. RER ist ein Index für den Anteil der Kohlenhydrate und Fette, die zur Energiegewinnung oxidiert werden. 

Beim Menschen schwankt die RER normalerweise zwischen 0,7 und 1,0, je nachdem, welcher Brennstoff oxidiert wird. Wenn Fett oder Glukose die einzige Energiequelle ist, liegt die RER bei 0,7 bzw. 1,00. Im nüchternen Zustand liegt die RER bei Personen, die sich gemischt ernähren, typischerweise bei etwa 0,80, während bei Personen, die sich kohlenhydratarm ernähren (50% Energie aus Fett) haben tendenziell noch niedrigere Nüchtern-RER-Werte. Allerdings, bei erhöhtem viszeralen Fettgewebe (zentrale Adipositas) und Insulinresistenz eine höhere Präferenz für Glukose gegenüber Fett als Energiequelle im Nüchternzustand besteht (hohe Nüchtern-RER).

Das Ausmaß, in dem die RER vom Nüchtern- zum Ernährungszustand ansteigt, wurde berücksichtigt ein Index der metabolischen Flexibilität. Ein gestörter Abfall der RER während des nächtlichen Fastens (hohe Nüchtern-RER→ Vorherrschen der Glukoseoxidation und Unfähigkeit, auf die Fettoxidation umzuschalten) sowie ein gestörter Anstieg der RER als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme (Ausgangs-RER von ≈0,85, die nicht weiter ansteigt) weisen auf einen unflexiblen Stoffwechselzustand hin. Mehrere Studien legen nahe dies ist bei fettleibigen insulinresistenten und Typ-2-Diabetikern der Fall.

Die indirekte Kalorimetrie sollte jedoch mit Vorsicht und kritischem Denken zur Messung der metabolischen Flexibilität eingesetzt werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse sollten stets die Energiebilanz und die Makronährstoffzusammensetzung einer Person berücksichtigt werden, da diese Faktoren die RER beeinflussen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass metabolische Flexibilität nicht nur ein gültiger Begriff für metabolische Gesundheit ist. Dennoch kann sie tatsächlich den epidemischen Veränderungen der Stoffwechselkrankheiten zugrunde liegen, die alle demografischen Gruppen betreffen und die Gesundheitssysteme belasten. Möglicherweise handelt es sich auch um eine Früherkrankung, die bei rechtzeitiger Erkennung und angemessener Behandlung das Auftreten mehrerer schwerer Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verhindern könnte.