Semaglutid, die Wunderpille gegen Fettleibigkeit: Wahrheit oder Irrtum?

Adipositas ist eine weit verbreitete, multifaktorielle, chronische, schubweise verlaufende Krankheit, von der weltweit 650 Millionen Erwachsene betroffen sind, d. h. etwa 30% der Männer und 35% der Frauen. Adipositas erfordert ein langfristiges Management und ist mit verschiedenen körperlichen und psychischen Komplikationen verbunden. Insbesondere kann sie zu Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck, Dyslipidämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, obstruktiver Schlafapnoe und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) führen. Sie wird auch mit einer geringeren Lebenserwartung in Verbindung gebracht, die hauptsächlich auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zurückzuführen ist. 

Obwohl die Lebensführung (Ernährung und Bewegung) den Eckpfeiler der Adipositasbehandlung darstellt, ist es schwierig, den Gewichtsverlust langfristig zu halten. Die meisten übergewichtigen oder fettleibigen Menschen erreichen in der Regel nur eine bescheidene Gewichtsabnahme, die häufig wieder erreicht wird, so dass sie unzählige Fehlschläge bei der Gewichtsabnahme erleben. Es hat sich gezeigt, dass eine Gewichtsabnahme durch eine Änderung des Lebensstils in der Regel bei einem Wert von 5%-10% zum Stillstand kommt und mit einem hohen Rückfallrisiko verbunden ist, das möglicherweise mit der metabolischen Anpassung zusammenhängt. Obwohl eine Gewichtsabnahme von 5%-10% mit einer Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren, des Typ-2-Diabetes und der Lebensqualität verbunden ist, bringt eine Gewichtsabnahme von mehr als 10% sogar noch größere gesundheitliche Vorteile mit sich, einschließlich einer Remission des Typ-2-Diabetes und einer Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse (CVD). Daher wird eine Gewichtsabnahme von ≥ 10%-15% bei Menschen mit Komplikationen von Übergewicht und Adipositas wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Osteoarthritis, obstruktiver Schlafapnoe, NAFLD und Typ-2-Diabetes empfohlen. 

Daher stellen pharmakologische Behandlungen für Menschen, die solche Gewichtsabnahmeziele nicht allein durch ein umfassendes Abnehmprogramm erreichen können, eine wertvolle Ergänzung zu Lebensstilinterventionen dar. Klinische Leitlinien empfehlen eine begleitende Pharmakotherapie (Medikamente gegen Fettleibigkeit) mit einer kalorienreduzierten Ernährung und erhöhter körperlicher Aktivität für Erwachsene mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m2 oder ≥ 27kg/m2 bei Personen mit einer mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Erkrankung wie Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck oder Dyslipidämie. 

Die derzeit in den USA und Europa für die chronische Gewichtskontrolle zugelassenen Medikamente sind Orlistat, Phentermin-Topiramat, Naltrexon-Bupropion, Liraglutid 3,0 mg und Semaglutid 2,4 mg. Während die ersten vier im Allgemeinen einen durchschnittlich um 4%-8% höheren Gewichtsverlust bewirken als Lebensstilmaßnahmen allein (2,6 kg bis 8,8 kg in einem Jahr), scheint Semaglutid diesen Wert auf 15% zu erhöhen, was einem mittleren Gewichtsverlust von 12,5 kg gegenüber dem Ausgangsgewicht nach 68 Wochen entspricht. Die Verabreichung von Semaglutid über einen Zeitraum von zwei Jahren führte im Vergleich zu alleinigen Lebensstilmaßnahmen zu erheblichen und anhaltenden Veränderungen des Körpergewichts (-15,2% gegenüber -2,6%), was auch eine ermutigende langfristige Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme belegt. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass Semaglutid das wirksamste derzeit zugelassene Medikament zur Gewichtsabnahme bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas ist. 

Sowohl Liraglutid als auch Semaglutid sind Agonisten des Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1). GLP-1 ist ein Darmhormon, das als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme freigesetzt wird und im Gehirn als Sättigungssignal wirkt und so die Energiehomöostase reguliert. Außerdem steuert es den Glukosestoffwechsel, indem es die Insulinausschüttung stimuliert und die Glukagonsekretion hemmt. Zur chronischen Gewichtskontrolle wird Liraglutid in einer Dosis von 3,0 mg täglich subkutan verabreicht, während Semaglutid eine länger anhaltende Wirkung hat und in einer Dosis von 2,4 mg wöchentlich subkutan verabreicht wird. Obwohl beide Präparate nachweislich die Energiezufuhr verringern, den Hunger und das Verlangen nach Essen reduzieren und das Sättigungsgefühl steigern, hat Semaglutid die stärkste Wirkung.

Liraglutid war der erste GLP-1-Agonist, der von der Food and Drug Administration (FDA) für das chronische Gewichtsmanagement zugelassen wurde, nachdem er nach 20-56 Wochen einen Gewichtsverlust von 4%-6% im Vergleich zu einer alleinigen Lebensstilintervention gezeigt hatte. Semaglutid hingegen wurde 2017 von der FDA zunächst unter dem Markennamen Ozempic zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und zur Senkung klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren (z. B. Blutdruck, Lipidwerte) und damit des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse bei Personen mit Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugelassen. Darüber hinaus wurde eine einmal täglich oral einzunehmende Version des Medikaments mit einer Höchstdosis von 14 mg für die Behandlung von Typ-2-Diabetes in den USA im Jahr 2019 und in Europa im Jahr 2020 zugelassen. Semaglutid senkt den Blutzucker und verbessert den HbA1c-Wert, indem es die Insulinsekretion stimuliert und die Glukagonsekretion auf glukoseabhängige Weise unterdrückt, was zu niedrigeren Blutzuckerspiegeln mit einem geringen Risiko für Hypoglykämie führt.

Im Juni 2021 erteilte die FDA die Zulassung für Semaglutid als Ergänzung zu einer reduzierten Kalorienzufuhr und erhöhter körperlicher Aktivität zur Behandlung von chronischem Übergewicht, da wissenschaftliche Belege einen zusätzlichen Gewichtsverlust von 12,4% im Vergleich zu anderen Medikamenten gegen Fettleibigkeit belegen. Die Gewichtsabnahme mit Semaglutid ging auch mit einer stärkeren Verbesserung der kardiometabolischen Risikofaktoren einher, einschließlich einer Verringerung des Taillenumfangs, des Blutdrucks, des glykosylierten Hämoglobinspiegels (HbA1c) und der Lipidwerte sowie einer stärkeren Senkung des C-reaktiven Proteins (CRP), eines Entzündungsmarkers. Daher wird deutlich, dass Semaglutid für Menschen mit Übergewicht und Adipositas-Komplikationen (z. B. Prädiabetes, Bluthochdruck und obstruktive Schlafapnoe), die eine Gewichtsabnahme von 10% bis 15% oder mehr benötigen, um diese Komplikationen zu lindern, sehr nützlich sein kann.

 Derzeit ist das einmal wöchentlich subkutan verabreichte Semaglutid 2,4 mg in Kanada, Europa, Großbritannien und den USA unter dem Markennamen Wigovy als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität zur chronischen Gewichtskontrolle bei Erwachsenen mit Adipositas (BMI ≥30kg/m2) oder übergewichtig (Ausgangs-BMI ≥27kg/m2) mit mindestens einer gewichtsbezogenen Komorbidität. 

Zunehmende Daten haben die Wirksamkeit und Verträglichkeit von einmal wöchentlich subkutan verabreichtem Semaglutid 2,4 mg bei übergewichtigen oder fettleibigen Personen gezeigt. Die wichtigste Nebenwirkung ist das Auftreten von gastrointestinalen Symptomen, die in der Regel vorübergehend und leicht bis mäßig ausgeprägt sind. Die wichtigsten Sicherheitsprobleme bei Arzneimitteln dieser Klasse sind das seltene Auftreten von Pankreatitis und das Verbot der Anwendung bei Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von multipler endokriner Neoplasie Typ 2 oder medullärem Schilddrüsenkarzinom.

 Ein weiteres Sicherheitsproblem, das aufgetaucht ist und diskutiert werden sollte, ist die Qualität der Gewichtsabnahme mit Semaglutid. Der übliche Anteil des Verlusts an fettfreier Masse am Gesamtgewichtsverlust beträgt 25%. Bei den mit Semaglutid behandelten Teilnehmern wurde ein durchschnittlicher Verlust von 8,36 kg Gesamtkörperfettmasse und 5,26 kg Gesamtkörperfettmasse beobachtet, was bedeutet, dass die fettfreie Masse etwa 39% des Gesamtgewichts ausmachte, was deutlich über dem Idealwert liegt. Interessanterweise galt dieses durchschnittliche Verhältnis auch für einen noch geringeren Gesamtgewichtsverlust, was bedeutet, dass bei einem Gewichtsverlust von <15% der Verlust an Muskelmasse dem Verlust an Fettmasse gleichkommen kann. Dies ist besorgniserregend, da eine Abnahme der Muskelmasse mit einem erhöhten Risiko für Sarkopenie und Gebrechlichkeit verbunden ist, insbesondere bei älteren Patienten, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer erneuten Gewichtszunahme nach einer Gewichtsabnahme sowie mit einem erhöhten Risiko für erhöhte Blutzuckerwerte und damit für Typ-2-Diabetes. Daher ist es vorzuziehen, bei der Gewichtsabnahme in erster Linie das Körperfett zu reduzieren, ohne dass es zu einem signifikanten Verlust an Muskelmasse kommt. Die Tatsache, dass Semaglutid auch zu einem verstärkten Verlust an Muskelmasse führt, ändert nichts an der deutlichen Abnahme der Gesamtfettmasse (-19,3% gegenüber dem Ausgangswert) und der viszeralen Fettmasse (-27,4% gegenüber dem Ausgangswert). Dies unterstreicht nur die Bedeutung von Ernährung und körperlicher Aktivität, die bei der Behandlung von Fettleibigkeit immer an erster Stelle stehen sollten, und selbst in Fällen, in denen die Kriterien für pharmakologische Maßnahmen erfüllt sind, die ärztliche Verschreibung eng ergänzen sollten.

Insgesamt sind Semaglutid und andere Medikamente gegen Fettleibigkeit kein Allheilmittel und sollten nur von fettleibigen Erwachsenen mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m verwendet werden.2 oder übergewichtige Erwachsene mit einem BMI ≥ 27kg/m2 mit mindestens einer fettleibigkeitsbedingten Komorbidität. Darüber hinaus sollte bei der Behandlung von Adipositas nicht außer Acht gelassen werden, wie wichtig die Kombination von Änderungen des Lebensstils wie Ernährung und körperliche Aktivität ist. Eine Ernährungsumstellung und körperliche Aktivität von mindestens 150-250 Minuten pro Woche sind für die langfristige Behandlung der Adipositas von grundlegender Bedeutung und sollten immer Vorrang haben oder zumindest ergänzend zur Pharmakotherapie eingesetzt werden.

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