Σεμαγλουτίδη, το μαγικό χάπι κατά της παχυσαρκίας: Αλήθεια ή πλάνη;

Η παχυσαρκία είναι μια ιδιαίτερα διαδεδομένη, πολυπαραγοντική, χρόνια, υποτροπιάζουσα ασθένεια που επηρεάζει 650 εκατομμύρια ενήλικες παγκοσμίως, δηλαδή περίπου 30% άνδρες και 35% γυναίκες. Η παχυσαρκία απαιτεί μακροχρόνια διαχείριση και σχετίζεται με διάφορες επιπλοκές της σωματικής και ψυχικής υγείας. Συγκεκριμένα, μπορεί να οδηγήσει σε αντίσταση στην ινσουλίνη και διαβήτη τύπου 2, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και καρδιαγγειακή νόσο, αποφρακτική άπνοια ύπνου και μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο (NAFLD). Συνδέεται επίσης με μειωμένο προσδόκιμο ζωής, κυρίως λόγω καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. 

Παρόλο που η παρέμβαση στον τρόπο ζωής (διατροφή και άσκηση) αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της διαχείρισης της παχυσαρκίας, η διατήρηση της απώλειας βάρους μακροπρόθεσμα αποτελεί πρόκληση. Οι περισσότεροι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι άνθρωποι συνήθως επιτυγχάνουν μόνο μέτρια απώλεια βάρους που συχνά επανέρχεται, περνώντας έτσι από αμέτρητες αποτυχίες απώλειας βάρους. Ειδικότερα, έχει αποδειχθεί ότι η απώλεια βάρους μέσω της τροποποίησης του τρόπου ζωής συνήθως σταματά σε ένα επίπεδο 5%-10% και συνδέεται με υψηλό κίνδυνο υποτροπής, ο οποίος μπορεί να σχετίζεται με τη μεταβολική προσαρμογή. Αν και η απώλεια βάρους 5%-10% συνδέεται με βελτιώσεις στους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, τον διαβήτη τύπου 2 και την ποιότητα ζωής, οι απώλειες βάρους πέραν του 10% παράγουν ακόμη μεγαλύτερα οφέλη για την υγεία, συμπεριλαμβανομένης της ύφεσης του διαβήτη τύπου 2 και της μείωσης των καρδιαγγειακών (CVD) συμβάντων. Ως εκ τούτου, η απώλεια βάρους ≥ 10%-15% συνιστάται σε άτομα με επιπλοκές του υπέρβαρου και της παχυσαρκίας, όπως καρδιαγγειακή νόσο, οστεοαρθρίτιδα, αποφρακτική άπνοια ύπνου, NAFLD και διαβήτη τύπου 2. 

Ως εκ τούτου, οι φαρμακολογικές θεραπείες για τα άτομα που δεν μπορούν να επιτύχουν τέτοιους στόχους απώλειας βάρους μόνο με ένα ολοκληρωμένο πρόγραμμα απώλειας βάρους αποτελούν πολύτιμο συμπλήρωμα των παρεμβάσεων στον τρόπο ζωής. Οι κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν συμπληρωματική φαρμακοθεραπεία (φάρμακα κατά της παχυσαρκίας) με δίαιτα μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα για ενήλικες με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ≥ 30kg/m2 ή ≥ 27kg/m2 σε άτομα με συνοσηρότητα που σχετίζεται με την παχυσαρκία, όπως διαβήτη τύπου 2, υπέρταση ή δυσλιπιδαιμία. 

Τα τρέχοντα φάρμακα που έχουν εγκριθεί για τη χρόνια διαχείριση του βάρους στις ΗΠΑ ή την Ευρώπη είναι η ορλιστάτη, η φαιντερμίνη-τοπιραμάτη, η ναλτρεξόνη-βουπροπιόνη, η λιραγλουτίδη 3,0 mg και η σεμαγλουτίδη 2,4 mg. Ενώ οι τέσσερις πρώτες προκαλούν γενικά κατά μέσο όρο 4%-8% μεγαλύτερη απώλεια βάρους από ό,τι οι παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής από μόνες τους (2,6 kg έως 8,8 kg σε ένα έτος), η σεμαγλουτίδη φαίνεται να αυξάνει αυτή την τιμή σε 15%, που μεταφράζεται σε μια μέση απώλεια βάρους 12,5 kg από το αρχικό βάρος μετά από 68 εβδομάδες. Η σεμαγλουτίδη χορηγούμενη για δύο έτη οδήγησε σε σημαντικές και διατηρήσιμες αλλαγές στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με τις παρεμβάσεις του τρόπου ζωής μόνο (-15,2% έναντι -2,6%), καταδεικνύοντας επίσης ενθαρρυντική μακροπρόθεσμη διατήρηση της απώλειας βάρους. Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η σεμαγλουτίδη είναι η πιο αποτελεσματική εγκεκριμένη επί του παρόντος για την απώλεια βάρους σε ενήλικες με υπέρβαρο ή παχυσαρκία. 

Τόσο η λιραγλουτίδη όσο και η σεμαγλουτίδη είναι αγωνιστές του γλυκαγονικού πεπτιδίου-1 (GLP-1). Το GLP-1 είναι μια ορμόνη του εντέρου που απελευθερώνεται ως απάντηση στην πρόσληψη τροφής, δρώντας ως σήμα κορεσμού στον εγκέφαλο, ρυθμίζοντας έτσι την ενεργειακή ομοιόσταση. Επιπλέον, ελέγχει τον μεταβολισμό της γλυκόζης διεγείροντας την απελευθέρωση ινσουλίνης και αναστέλλοντας την έκκριση γλυκαγόνης. Για τη χρόνια διαχείριση του βάρους, η λιραγλουτίδη χορηγείται υποδόρια σε δόση 3,0 mg ημερησίως, ενώ η σεμαγλουτίδη έχει πιο μακράς διάρκειας δράση και χορηγείται υποδόρια σε δόση 2,4 mg εβδομαδιαίως. Αν και οι δύο έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν την ενεργειακή πρόσληψη, μειώνουν την πείνα και την επιθυμία για φαγητό, καθώς και αυξάνουν το αίσθημα κορεσμού, η σεμαγλουτίδη έχει την πιο ισχυρή επίδραση.

Η λιραγλουτίδη ήταν ο πρώτος αγωνιστής GLP-1 που εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη χρόνια διαχείριση του σωματικού βάρους, αφού κατέδειξε απώλεια βάρους 4%-6% σε σχέση με αυτή που επιτυγχάνεται μόνο με την παρέμβαση στον τρόπο ζωής μετά από 20-56 εβδομάδες. Η σεμαγλουτίδη, από την άλλη πλευρά, εγκρίθηκε αρχικά από τον FDA το 2017 με την εμπορική ονομασία Ozempic για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και για τη μείωση των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (π.χ. αρτηριακή πίεση, επίπεδα λιπιδίων), άρα και του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακή νόσο. Επιπλέον, μια από του στόματος χορηγούμενη έκδοση του φαρμάκου, με μέγιστη δόση 14 mg, εγκρίθηκε για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου-2 στις ΗΠΑ το 2019 και στην Ευρώπη το 2020. Η σεμαγλουτίδη μειώνει τη γλυκόζη του αίματος και βελτιώνει την HbA1c μέσω της διέγερσης της ινσουλίνης και της καταστολής της έκκρισης της γλυκαγόνης κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη, οδηγώντας σε χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα με χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας.

Τον Ιούνιο του 2021, ο FDA ενέκρινε τη σεμαγλουτίδη ως συμπλήρωμα της μειωμένης πρόσληψης θερμίδων και της αυξημένης σωματικής δραστηριότητας για τη διαχείριση του χρόνιου βάρους, καθώς τα επιστημονικά στοιχεία κατέδειξαν επιπλέον απώλεια βάρους 12,4% σε σύγκριση με άλλα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας. Η απώλεια βάρους με τη σεμαγλουτίδη συνοδεύτηκε επίσης από μεγαλύτερες βελτιώσεις όσον αφορά τους καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της περιφέρειας μέσης, της αρτηριακής πίεσης, των επιπέδων γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και των επιπέδων λιπιδίων, καθώς και μεγαλύτερης μείωσης της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), ενός δείκτη φλεγμονής. Ως εκ τούτου, καθίσταται προφανές ότι η σεμαγλουτίδη μπορεί να είναι πολύ χρήσιμη για άτομα με επιπλοκές του υπέρβαρου και της παχυσαρκίας (π.χ. προδιαβήτη, υπέρταση και αποφρακτική άπνοια ύπνου), τα οποία χρειάζονται απώλειες βάρους 10% έως 15% ή περισσότερο για την ανακούφιση αυτών των επιπλοκών.

 Επί του παρόντος, η υποδόρια σεμαγλουτίδη 2,4 mg που χορηγείται μία φορά την εβδομάδα έχει εγκριθεί για χρήση στον Καναδά, την Ευρώπη, το Ηνωμένο Βασίλειο και τις ΗΠΑ με την εμπορική ονομασία Wigovy ως συμπλήρωμα μιας δίαιτας μειωμένων θερμίδων και αυξημένης σωματικής δραστηριότητας για τη χρόνια διαχείριση του σωματικού βάρους σε ενήλικες με παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥30kg/m2) ή υπέρβαροι (αρχικός ΔΜΣ ≥27kg/m2) με τουλάχιστον μία συννοσηρότητα που σχετίζεται με το βάρος. 

Τα αυξανόμενα δεδομένα έχουν καταδείξει την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα της υποδόριας σεμαγλουτίδης 2,4 mg μία φορά την εβδομάδα σε άτομα που είναι υπέρβαρα ή παχύσαρκα. Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η πιθανότητα εμφάνισης γαστρεντερικών συμπτωμάτων, τα οποία είναι συνήθως παροδικά και ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Τα κύρια ζητήματα ασφάλειας με τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας είναι η σπάνια εμφάνιση παγκρεατίτιδας και η απαγόρευση χρήσης σε ασθενείς με προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 2 ή μυελώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς.

 Ένα άλλο ζήτημα ασφάλειας που έχει ανακύψει και χρήζει συζήτησης είναι η ποιότητα της απώλειας βάρους με τη σεμαγλουτίδη. Η συνήθης αναλογία της απώλειας άλιπης μάζας στη συνολική απώλεια βάρους είναι 25%. Στους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη, παρατηρήθηκε μέση απώλεια 8,36 kg της συνολικής λιπώδους μάζας του σώματος και 5,26 kg της συνολικής άλιπης μάζας του σώματος, που σημαίνει ότι η άλιπη μάζα αντιπροσώπευε περίπου 39% του συνολικού βάρους, σημαντικά υψηλότερη από την ιδανική. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι αυτή η μέση αναλογία ίσχυε και για ακόμη μικρότερη συνολική απώλεια βάρους, πράγμα που σημαίνει ότι σε περιπτώσεις απώλειας βάρους <15%, η απώλεια μυϊκής μάζας μπορεί να είναι ακόμη και ίση με την απώλεια λιπώδους μάζας. Αυτό είναι ανησυχητικό, δεδομένου ότι η μείωση της μυϊκής μάζας σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σαρκοπενίας και ευθραυστότητας, ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς, με μεγαλύτερη πιθανότητα επανάκτησης βάρους μετά από απώλεια βάρους, καθώς και με αυξημένο κίνδυνο για αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, άρα για διαβήτη τύπου 2. Επομένως, είναι προτιμότερο να μειώνεται κατά κύριο λόγο το σωματικό λίπος χωρίς σημαντική απώλεια μυϊκής μάζας κατά την απώλεια βάρους. Το γεγονός ότι η σεμαγλουτίδη οδηγεί σε αυξημένες απώλειες και στη μυϊκή μάζα δεν αναιρεί τις σημαντικές μειώσεις στη συνολική λιπώδη μάζα (-19,3% από την αρχική τιμή) και στη σπλαχνική λιπώδη μάζα (-27,4% από την αρχική τιμή). Απλώς αναδεικνύει τη σημασία της διατροφής και της σωματικής δραστηριότητας, η οποία θα πρέπει να αποτελεί πάντα την πρώτη γραμμή θεραπείας για την παχυσαρκία και ακόμη και στις περιπτώσεις που πληρούνται τα κριτήρια των φαρμακολογικών παρεμβάσεων, να συμπληρώνει στενά τη φαρμακευτική συνταγή.

Συνολικά, η σεμαγλουτίδη και άλλα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας δεν αποτελούν πανάκεια και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο από παχύσαρκους ενήλικες με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ≥ 30kg/m2 ή υπέρβαροι ενήλικες με ΔΜΣ ≥ 27kg/m2 με τουλάχιστον μία συννοσηρότητα που σχετίζεται με την παχυσαρκία. Επιπλέον, η σημασία του συνδυασμού τροποποιήσεων του τρόπου ζωής, όπως η διατροφή και η σωματική δραστηριότητα, δεν πρέπει να αγνοείται στη θεραπεία της παχυσαρκίας. Η τροποποίηση της διατροφής και η σωματική δραστηριότητα τουλάχιστον 150-250 λεπτών/εβδομάδα είναι θεμελιώδους σημασίας για τη μακροπρόθεσμη αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και θα πρέπει πάντα να έχουν προτεραιότητα ή τουλάχιστον να χρησιμοποιούνται συμπληρωματικά με τη φαρμακοθεραπεία.

     Αναφορές

1. Bergmann NC, Davies MJ, Lingvay I, Knop FK. Σεμαγλουτίδη για τη θεραπεία του υπέρβαρου και της παχυσαρκίας: Μια ανασκόπηση. Diabetes Obes Metab. 2023;25(1):18-35. DOI: 10.1111/dom.14863
2. Chao AM, Tronieri JS, Amaro A, Wadden TA. Σεμαγλουτίδη για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Trends Cardiovasc Med. 2023;33(3):159-166. DOI: 10.1016/j.tcm.2021.12.008
3. Deng Y, Park A, Zhu L, Xie W, Pan CQ. Επίδραση της σεμαγλουτίδης και της λιραγλουτίδης σε άτομα με παχυσαρκία ή υπέρβαρο χωρίς διαβήτη: συστηματική ανασκόπηση. Ther Adv Chronic Dis. 2022;13:20406223221108064. DOI: 10.1177/20406223221108064
4. Lingvay I, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lincoff AM, Marso SP, Fries TM, Plutzky J, Ryan DH. Η σεμαγλουτίδη για τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων σε άτομα με υπέρβαρο ή παχυσαρκία: Βασικά χαρακτηριστικά της μελέτης SELECT. Obesity (Silver Spring).2023;31(1):111-122. DOI: 10.1002/oby.23621
5. Ryan DH. Φάρμακα νέας γενιάς κατά της παχυσαρκίας: Σεμαγλουτίδη, τιρζεπατίδη και βιμαγκρουμάμπη: Τι σημαίνουν για την κλινική πρακτική; J Obes Metab Syndr. 2021;30(3):196-208. DOI: 10.7570/jomes21033
6. Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Kahn SE, Kushner RF, Marso S, Plutzky J, Brown-Frandsen K, Gronning MOL, Hovingh JK, Holst AG, Ravn H, Lincoff AM. Επιδράσεις της σεμαγλουτίδης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε άτομα με υπέρβαρο ή παχυσαρκία (SELECT), σκεπτικό και σχεδιασμός. Am Heart J. 2020;229:61-69. DOI: 10.1016/j.ahj.2020.07.008
7. Uchiyama S, Sada Y, Mihara S, Sasaki Y, Sone M, Tanaka Y. Η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη προκαλεί απώλεια μάζας σωματικού λίπους χωρίς να επηρεάζει τη μυϊκή μάζα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. J Clin Med Res. 2023;15(7):377-383. DOI: 10.14740/jocmr4987
8. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wadden TA, Wharton S, Yokote K. Σεμαγλουτίδη μία φορά την εβδομάδα σε ενήλικες με υπέρβαρο ή παχυσαρκία. N Engl J Med. 2021;384:989-1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
9. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wharton S, Yokote K, Zeuthen N, Kushner RF. Επίδραση της σεμαγλουτίδης στη σύνθεση του σώματος σε ενήλικες με υπέρβαρο ή παχυσαρκία: Επεξηγηματική ανάλυση της μελέτης STEP 1. J Endrocr Soc. 2021;5(Suppl1):A16-A17. DOI: 10.1210/jendso/bvab048.030